На протяжении первых нескольких месяцев лечения могут наблюдаться «прорывные» кровотечения, «мажущие» кровянистые выделения и болезненность или увеличение молочных желез. Как правило, эти нежелательные реакции носят преходящий характер и обычно исчезают на фоне продолжающегося лечения. Ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях эстрадиола (при трансдермальном применении в дозе 50 мкг или 100 мкг в сутки) или выявленные в пострегистрационный период наблюдения. В клинических исследованиях местные реакции и боль в молочных железах встречались более чем у 10% пациенток.
Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ:
Часто: ≥1/100, < 1/10
Нечасто: ≥1/1000, <1/100
Редко: ≥1/10 000, <1/1000
Частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто – доброкачественные новообразования молочной железы, доброкачественные новообразования эндометрия; частота неизвестна – миома матки.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности; частота неизвестна – обострение ангионевротического отека (врожденного и приобретенного).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – отеки, прибавка массы тела, снижение массы тела; нечасто – повышение аппетита, гиперхолестеринемия1.
Нарушения психики: часто – депрессия, нервозность, сонливость; нечасто – тревога, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания, изменения либидо и настроения, эйфория1, возбуждение1.
Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – мигрень, парестезия, тремор1. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто – нарушения зрения, синдром «сухого глаза»1; редко – непереносимость контактных линз.
Нарушения со стороны сердца: нечасто – ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудов: часто – «приливы»; нечасто – повышение АД1, поверхностный флебит1, пурпура1; редко – венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и малого таза и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)); частота неизвестна – церебральные ишемические расстройства.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – одышка1, ринит1.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, спазмы желудка, метеоризм; нечасто – запор, диспепсия1, диарея1, нарушения со стороны прямой кишки1; частота неизвестна – боль в животе, вздутие живота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – нарушения функции печени, холестаз; частота неизвестна – холестатическая желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – акне, алопеция, сухость кожи, патология ногтей1, узловатая эритема, крапивница, кожные узелки1, гирсутизм1; редко – сыпь; частота неизвестна – контактный дерматит, экзема.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто – патология суставов, мышечные спазмы.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – учащенное мочеиспускание, задержка мочеиспускания, недержание мочи1, цистит1, изменение цвета мочи1, гематурия1.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто – ациклические кровотечения из влагалища или «мажущие» кровянистые выделения, выделения из влагалища, вульвовагиниты, менструальные нарушения, боль или болезненность молочных желез; нечасто – увеличение молочных желез, болезненность при пальпации молочных желез, гиперплазия эндометрия, маточные нарушения1; редко – дисменорея, предменструальноподобный синдром.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – раздражение кожи, зуд в месте нанесения препарата, боль, повышенная потливость; нечасто – утомляемость, астения1, лихорадка1, гриппоподобный синдром1, недомогание1.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто – отклонения от нормы результатов лабораторных анализов1. 1) Наблюдались в клинических исследованиях в единичных случаях. Учитывая малый размер популяции (n=611), на основании этих результатов невозможно определить, были ли эти явления нечастыми или редкими. На фоне лечения эстрогенами/гестагенами наблюдались и другие нежелательные реакции: - Доброкачественные и злокачественные эстрогензависимые новообразования, в частности, рак эндометрия. - Инфаркт миокарда и инсульт. - Нарушение функции желчного пузыря. - Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, многоформная эритема, узловая эритема, тромбоцитопеническая пурпура.
- Отмечается повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет. У женщин, применяющих комбинированные эстроген-гестагенные препараты свыше 5 лет, отмечается возрастание риска диагностирования РМЖ в 2 раза. В связи с содержанием в составе пропиленгликоля применение препарата Дивигель может вызывать раздражение кожи. Возможно появление чувства жжения при нанесении на поврежденные участки кожи из-за наличия этилового спирта в составе препарата.
Риск развития рака яичников
Применение ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном или комбинированной терапии эстрогеном-гестагеном было связано со слегка повышенным риском развития рака яичников (см. раздел «Особые указания»). Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, использующих в настоящее время ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не принимали ЗГТ (ОР 1,43, 95% ДИ 1,31-1,56). Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимающих ЗГТ на протяжении 5 лет, это приводит приблизительно к 1 дополнительному случаю на 2000 женщин. Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимали ЗГТ, приблизительно у 2 женщин из 2000 диагностировали рак яичников в течение 5 лет.